关于“5-甲基四氢叶酸组合物用于改善睡眠的应用”的专利背景介绍

技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及5-甲基四氢叶酸新的改善睡眠作用
的用途以及其与γ-氨基丁酸联用的用途等。

发明专利的背景技术
失眠是一个重要的公共卫生问题，需要有效的诊断和治疗，但是由于睡眠的生理
机制尚未完全阐明，导致相关药物的研发进展缓慢以及临床实践中没有良好的治疗失眠的手段。失眠大致可分为短期的和长期慢性失眠（通常持续数月或数年）。流行病学的研究显示，10%~15%的成年人患有慢性失眠，其中女性的患病率较高，老年人及精神疾病患者中约40%存在慢性失眠症。慢性失眠对人们白天的生活存在重大的影响，包括记忆力下降，注意力不集中，对工作以及学习产生严重的干扰，增加了驾驶人员的风险及老人意外摔倒的几率。不仅如此，慢性失眠还会对人体健康产生严重的损害，包括免疫功能的下降，患者心理状态的持续受损，增加了人体对疼痛、噪音的敏感。

                                                                                      

导致长期的睡眠障碍的原因有多种，其中一部分原因是由慢性疾病导致的，包括
鼻炎、鼻窦炎、过敏、癌症、关节炎、慢性腰痛、头疼、肺部的疾病导致的呼吸困难、泌尿系统疾病导致的夜尿、精神疾病抑郁、帕金森病、癫痫等等。除非睡眠障碍的主要原因被成功的诊断及纠正，否则对失眠的治疗作用有限。而不幸的是所述慢性疾病基于目前的治疗水平，往往无法短时间内治疗纠正，不少慢性疾病长期伴随着患者，有些甚至需要终生服药来控制症状。长期的睡眠障碍的另一部分原因包括了患者的代谢紊乱、精神疾病、心理健康状况，对此需要进行心理介入的治疗。由于包括中国在内的发展中国家的现状，比如相关心理健康的医疗体系不完善，相关的从业人员也较少，部分居民也难以承受心理健康的治疗和服务的费用，同时也对有关治疗和心理咨询服务的认识不到位，导致不少患者没有接受包括放松疗法、认知行为疗法等心理辅导治疗。非药物性的治疗手段需要长期坚持才能对睡眠改善起到明显的作用，需要的时间从数个月持续到数年，这样也导致患者依从性大大降
低。

根据一项流行病学统计研究（Chen TY , Winkelman JW , Mao WC , Yeh CB , Huang SY , Kao TW , Yang CC , Kuo TB , Chen WL . Short sleep duration is associated with increased serum homocysteine: insights from a national survey . J Clin Sleep Med . 2019;15(1):139–148）中所述，高同型半胱氨酸水平与睡眠时间小于5小时成高度相关，其OR值男性为1 .357，女性高达2 .691。人们已经证实了同型半胱氨酸会损伤大脑的血脑屏障，导致血脑屏障通透性增加，但是同型半胱氨酸与失眠二者谁是因，谁是果还不清楚。

目前，临床上常用的治疗失眠的药物主要包括巴比妥类、苯二氮卓类和非苯二氮
卓类药物，巴比妥类药物由于依耐性比较大，戒断症状明显等副作用已经渐渐被人们淘汰。苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物目前是医生在临床处方上的中流砥柱，但是有关的镇静催眠药依然只是应用在短期的睡眠障碍，长期服用副作用就会明显显现出来，包括生理依赖、反弹性失眠、头疼或引起其他的精神障碍疾病。临床医生也会根据患者的情况开具一些非主治方面的药物，比如抗抑郁的曲唑酮、抗组胺药苯海拉明，以上药物长期服用会导致患者的认知障碍和一些宿醉效应。基于临床药物的种种限制，不少患者选择了以褪黑素或中草药为主要成分的保健食品，来克服睡眠障碍，但是有关研究表明褪黑素对原发性失眠无作用，通过临床观察发现服用褪黑素患者的每个睡眠阶段时间与安慰剂组无明显差异，褪黑素主要起的是短期诱导的作用，长期服用褪黑素对人体也存在其他潜在的危害。

基于以上现状，市场上缺乏可长期服用，能够明确改善患者睡眠质量的药物或保
健食品。
 γ-氨基丁酸（GABA）是大脑中重要的神经递质，作为一种中枢神经抑制性神经递
质，有关GABA用于睡眠障碍却难以得到满意的效果，主要原因是GABA无法通过血脑屏障，仅能通过肠道迷走神经来间接影响中枢神经、自身的代谢产物产物的直接作用或调节内分泌系统等途径来间接的改善患者的睡眠状态。

                                                                                           

5-甲基四氢叶酸参与甲硫氨酸循环，通过该循环进一步的参与一些神经递质的合
成，包括5-羟色胺及儿茶酚胺。5-甲基四氢叶酸还能够直接通过血脑屏障，参与神经细胞中的DNA的修复，虽然叶酸已经作为营养素应用在人类的方方面面，特别是在预防新生儿神经管畸形领域，但是目前未有叶酸或活性叶酸的改善睡眠的研究报道，有关与镇静催眠的药物的相互作用也未被人们提出。

未完待续。。。